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研究人員發(fā)現(xiàn)一種激活特定基因和導(dǎo)致癌癥發(fā)生的新機(jī)制

2021-06-25 09:05:59 來源：科技日報(bào)

23日在線發(fā)表于《自然》雜志上的一篇論文顯示，美國北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校和北卡羅萊納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種激活特定基因、導(dǎo)致癌癥發(fā)生的新機(jī)制。此次研究可為攻擊癌細(xì)胞開辟新的治療路徑。

新研究表明，融合兩個(gè)無關(guān)基因的突變可以促進(jìn)一種稱為“液—液相分離”的過程，類似于油和水混合在一起，但二者又不能完全融合的過程一樣。該過程發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)，能夠形成具有各種物理特性的隔室，從而導(dǎo)致了急性白血病等癌癥的發(fā)生。

為了解這一過程，研究人員對攜帶一種名為NUP98-HOXA9的常見基因融合的癌細(xì)胞進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。這種異常融合只存在于白血病患者的血細(xì)胞中。

NUP98-HOXA9產(chǎn)生的蛋白質(zhì)有無結(jié)構(gòu)的延伸部分，被稱為內(nèi)在無序區(qū)（IDR）。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NUP98-HOXA9蛋白質(zhì)在細(xì)胞核中的濃度達(dá)到一個(gè)臨界值時(shí)，IDRs就會促進(jìn)液—液相分離過程，導(dǎo)致NUP98-HOXA9變成階段性的或被分隔的狀態(tài)，使得NUP98-HOXA9蛋白與DNA結(jié)合得更加緊密。結(jié)合后，在二者相分離時(shí)會產(chǎn)生一種被稱為超級增強(qiáng)子的獨(dú)特模式，這會讓NUP98-HOXA9融合蛋白活性更強(qiáng)，從而導(dǎo)致侵襲性白血病的形成。

同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在液—液相分離后，NUP98-HOXA9融合蛋白可以通過創(chuàng)建染色質(zhì)環(huán)來影響基因組的三維結(jié)構(gòu)。染色質(zhì)環(huán)能幫助控制基因組哪些區(qū)域活躍，哪些區(qū)域不活躍。它能將其調(diào)節(jié)區(qū)與癌癥基因聯(lián)系起來，增加癌癥基因的表達(dá)和致命性，從而推動癌癥發(fā)展。研究人員指出，此次發(fā)現(xiàn)是由“相分離”形成染色質(zhì)環(huán)的第一個(gè)明確的證據(jù)。

本文主要作者之一、北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)和生理學(xué)助理教授道格拉斯·潘斯蒂爾表示，由于在其他惡性腫瘤中也觀察到了類似的基因融合，因此，此次發(fā)現(xiàn)的新機(jī)制也可用于解釋其他類型癌癥發(fā)展的原因。

另一位主要作者、該校生物化學(xué)、生物物理學(xué)和藥理學(xué)副教授格雷格·王說：“‘相分離’及其在癌癥中的作用一直是癌癥研究中一塊缺失的拼圖。”這一過程也可能影響神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏癥，液—液相分離可能就是造成患者大腦中斑塊積聚的部分原因。從理論上講，一種專門破壞或溶解這種相分離狀態(tài)的藥物可能成為新的療法。

標(biāo)簽：激活特定基因癌癥新機(jī)制細(xì)胞核